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微生物是如何影响人体健康的?

日期:2019/1/6 16:56:52 点击次数 350 发布单位:天义生物谷  录入:李清

哈佛大学的化学家Emily Balskus公开了生活在人体肠道内的微生物的种种“罪行”和“不端”行为。她展示了一种常见的肠道细菌是如何干预心脏衰竭的治疗的——在药物发挥作用之前,这种微生物就把他们分解掉了。38岁的Balskus最初设想的职业生涯是在实验室里制造复杂分子。她在哈佛大学的博士导师、合成化学家Eric Jacobsen说:“她能做世界上很少有人能做的化学。”

然而,她对微生物何以能如此轻易地制造出十分难以人工合成的分子产生了兴趣。当她还是哈佛医学院的博士后研究员时,Balskus参加了一场关于人类微生物群的研讨会。从此,她迷上了微生物。

Emily Balskus研究微生物是如何影响人体健康的。 图片:BRYCE VICKMARK

Balskus说:“我只是觉得微生物非常有趣。从一出生,我们体内就有这些微生物,它们是我们身体中非常复杂的一部分,它们与我们互动,而我们对它们却知之甚少。”

微生物如何影响人体健康?

越来越多的证据表明,几种疾病与人体微生物群落的变化有关。当许多研究人员对这些寄居在人体内的微生物进行分类时,Balskus采取了一种不同的方法。她感兴趣的不是这些微生物分别是什么,而是关注这些微生物是怎么做到的。Balskus在谈到人体微生物时说:“我们真的不明白,微生物是如何发挥影响的。这是一个主要障碍,也是这项工作如此激动人心的原因。”

Balskus从小就表现出对“怎么做”的兴趣:当她还在上小学时,她和同学设计了一个实验,目的是证明在水中的绿色食用色素只是被稀释了,但仍然存在,即使它们已经对肉眼不可见。Balskus回忆道:“我想出的一个主意是,我们可以将所有的水煮沸,然后重新析出食用色素。” 结果,这个办法奏效了。

肠道微生物

时间到了2011年,Balskus使用更先进的化学技术解决了一个世纪之久的难题。她曾读过一篇报告,报告称,一种名为TMAO的化合物在血液中含量过高与心脏病有关。早在20世纪初,科学家就知道,肠道微生物会将必需的营养物——胆碱转化为TMA气体,也就是TMAO的前身。但是,这一转变是如何发生的却不得而知。

Balskus说:“这是我第一次感受到——这是我能做的事,我能弄清楚这是怎么发生的。”研究人员已经知道,消化胆碱的微生物是通过切断一个碳氮键来启动这一过程的。Balskus对这种反应很熟悉。一些细菌使用一种特定的酶在一种不相关的反应中切割这种碳氮键。这种切割碳氮键的酶背后的基因已经被确认。因此,Balskus梳理了细菌DNA的目录,寻找功能未知的相似基因。

这个方法是有效的。Balskus发现了一组基因,似乎与切割胆碱的酶有关。2012年,她和当时的研究生Smaranda Craciun在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表论文称,包括肠道微生物在内的多种微生物,也携带着这种此前未知的胆碱代谢酶的基因。

Balskus发现,必需的营养物质——胆碱,在人体肠道中被微生物酶CutC表分解。图中表示的是CutC的表面结构。对老鼠的研究表明,这种酶的活性可能限制怀孕期间胆碱的可利用性,而胆碱正是胎儿发育所需要的。图片:NATHANIEL BRAFFMAN/BALSKUS LAB, PDB 5FAU

加州大学旧金山分校的分子遗传学家、Balskus的合作者Peter Turnbaugh说:“她有点像一个侦探,在观察不同线索的组合。她具有一种很强的化学逻辑,总是知道下一步该怎么做。”

2017年,Balskus的工作揭开了新的谜团。Balskus等人在《细胞宿主与微生物》(Cell Host & Microbe)杂志上发表的一份报告表明,切割胆碱的微生物的活动可能会导致肥胖,并可能降低孕妇和胎儿对胆碱这种营养物质的可利用性。目前,我们还不清楚这种活动是如何与饮食以及基因相互作用的。但随着时间的推移,化学或许能告诉我们答案。

微生物都是坏蛋吗?

尽管迄今为止的大部分工作都在揭示微生物的不良行为,但Balskus希望,其中一些微生物能被证明是一种良性的力量。2018年,在《ACS传染病》的一篇评论中,Balskus和当时的研究生Abraham Waldman详细说明了,阐明微生物化学会怎样改变药物,例如,将抗生素转变成高度精确的治疗疾病的工具,而不是今天这样钝的工具。

Balskus说,其他由微生物产生、或者释放出来干扰微生物的小分子,或许会成为未来微生物干预领域的一部分,对艾滋病、结核病、疟疾等传染病都有效。

 
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